2025-2026 : Liste des sujets de stage de Master 2 proposés par le laboratoire
Veuillez trouver ci-dessous la liste des sujets de stages de Master 2 proposés par l'UMR1011 :
Regulation of angiogenesis by mitochondrial protein import pathway.
Mitochondria play a pivotal role in bioenergetics, metabolism, and apoptosis. Since the mitochondrial genome encodes only 13 proteins, the proper function of these organelles relies on the import of more than 1000 nucleus-encoded proteins. A crucial component of the mitochondrial protein import machinery is the evolutionarily conserved CHCHD4 oxidoreductase, which facilitates the oxidative folding of imported proteins after they after they cross the outer mitochondrial membrane. This finely regulated process is disrupted in disease conditions. This project employs a multidisciplinary approach, integrating molecular and cellular biology techniques, to:
i) Investigate the role and functional significance of CHCHD4 in endothelial cells;
ii) Characterize the signaling pathways influencing the CHCHD4-dependent import pathway in pathological angiogenesis.
The central hypothesis is that dysregulation of this import mechanism contributes to aberrant angiogenesis. Insights from this study may pave the way for novel therapeutic strategies targeting vascular dysfunction in cardiovascular diseases such as atherosclerosis.
Master 2 courses:
- Diabetes and cardiovascular diseases
- Precision Health
Contact :
Anna Rita Cantelmo, PhD
email: anna-rita.cantelmouniv-lille.fr
U1011 - Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires, Institut Pasteur de Lille - 1 Rue du Professeur Calmette - Lille Cedex
Tel: 03 20 33 70 78
PPARα et mémoire métabolique dans la rétinopathie diabètique
Diabetes mellitus affects an increasing global population, with diabetic retinopathy (DR) and diabetic macular edema (DME) being major causes of vision loss. Endothelial dysfunction plays a pivotal role in DR, where chronic hyperglycemia drives persistent metabolic and epigenetic alterations, contributing to ‘metabolic memory’ and disease progression.
Peroxisome Proliferator-Activated Receptor α (PPARα) serves as a key regulator at the intersection of metabolism and epigenetics. While primarily involved in lipid metabolism, PPARα also modulates inflammatory responses and influences DNA methylation. In diabetes, its expression is repressed due to hypermethylation, which may contribute to sustained endothelial dysfunction. Notably, PPARα agonists have demonstrated protective effects in DR, raising the question of whether their benefits stem from epigenetic modulation rather than metabolic regulation alone.
This project aims to: (1) assess endothelial PPARα epigenetic alterations as potential markers of vascular dysfunction in diabetes, and (2) investigate the interplay between metabolic and epigenetic pathways via PPARα in retinal endothelial cells. This study seeks to uncover novel endothelial targets for therapeutic intervention in DR.
Master 2 courses:
- Diabetes and cardiovascular diseases
- Precision Health
Contact :
Anna Rita Cantelmo, David Dombrowicz
email: anna-rita.cantelmouniv-lille.fr
Tel: +33 320 87 71 48
U1011 - Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires, Institut Pasteur de Lille - 1 Rue du Professeur Calmette - Lille Cedex
Contrôle métabolique de la production d’IL-23 par les cellules dendritiques résidentes et migratrices.
Contexte. Les cellules dendritiques (DC) sont clé pour l’initiation de la réponse immune adaptative. Elles capturent les antigènes dans les tissus périphériques et migrent dans les ganglions drainants (LN). Dans le psoriasis (PSO), les DC migratrices productrices d’IL-23 activent les lymphocytes T et la production d’IL-17 dans les LN. Le métabolisme contrôle des fonctions clé des DC et les acides gras exacerbent le PSO par leurs effets sur les DC mais les voies métaboliques gouvernant ces processus sont mal connues.
Objectif. Ce projet étudiera comment le métabolisme des DC et en particulier la voie des pentoses phosphates (PPP) et de la voie de biosynthèse des hexosamines (HBP) affecte ces paramètres pour induire le psoriasis et contribuer à leur exacerbation dans les pathologies métaboliques.
Méthodes. Des modèles précliniques in vivo et in vitro, des inhibiteurs pharmacologiques et des modifications géniques seront utilisés pour étudier a) les besoins métaboliques des DC productrices d’IL-23 b) le remodelage métabolique durant l’exacerbation du psoriasis par un régime riche en graisses. L’étude sera focalisée sur les enzymes qui contrôlent respectivement la glycolyse et le PPP : Pfkfb3 et HBP : Gfpt1, Stt3a. Des analyses métaboliques basées sur la cytométrie en flux (SCENITH) et des analyses transcriptomiques par scRNA-seq seront utilisées
Collaborations. Ce travail sera réalisé en collaboration avec le Dr Stoyan Ivanov (LP2M, Nice).
Mots clé. DC, Psoriasis, Métabolisme, scRNA-seq, bioinformatique, tests fonctionnels
Parcours Master 2 :
- Diabetes and cardiovascular diseases
- Precision Health
Contact :
David DOMBROWICZ, DR Inserm
david.dombrowiczpasteur-lille.fr
Laboratoire : UMR 1011. Institut Pasteur de Lille. 1 rue du Pr Calmette. 59019 Lille.
0320877967
Metabolic control of IL-23 production by resident and migratory dendritic cells.
Background. Dendritic cells (DC) are key to the initiation of the adaptive immune response. They capture antigens in peripheral tissues and migrate to draining lymph nodes (LNs). In psoriasis (PSO), migrating IL-23-producing DCs activate T lymphocytes and IL-17 production in LNs. Metabolism controls key DC functions, and fatty acids exacerbate PSO through their effects on DCs, but the metabolic pathways governing these processes are poorly understood.
Aim. This project will investigate how DC metabolism and in particular the pentose phosphate (PPP) and hexosamine biosynthesis (HBP) pathways affect these parameters to induce psoriasis and contribute to their exacerbation in metabolic pathologies.
Methods. Preclinical in vivo and in vitro models, pharmacological inhibitors and gene modifications will be used to study a) the metabolic requirements of IL-23-producing DCs b) metabolic remodeling during exacerbation of psoriasis by a high-fat diet. The study will focus on enzymes controlling glycolysis and PPP respectively: Pfkfb3 and HBP: Gfpt1, Stt3a. Metabolic analyses based on flow cytometry (SCENITH) and transcriptomic analyses by scRNA-seq will be used.
Collaborations. This work will be undertaken in collaboration wtih Dr Stoyan Ivanov (LP2M, Nice).
Keywords. DC, Psoriasis, Métabolism, scRNA-seq, bioinformatic, functionnal tests
Master 2 courses:
- Diabetes and cardiovascular diseases
- Precision Health
Contact :
David DOMBROWICZ, DR Inserm
david.dombrowiczpasteur-lille.fr
UMR 1011. Institut Pasteur de Lille. 1 rue du Pr Calmette. 59019 Lille.
0320877967
Rôle des lymphocytes T CX3CR1+ dans les maladies métaboliques
Contexte. Les lymphocytes T CD4+ et CD8+ sont des acteurs majeurs de l’immunité adaptative et jouent des rôles divers dans le développement des maladies métaboliques tel que l’obésité, le diabète de type 2 et la stéatose hépatique d’origine métabolique. Dans le foie et le tissu adipeux, une sous-population de lymphocyte T exprime le récepteur CX3CR1, un récepteur pour la chimiokine CX3CL1 impliqué dans l’adhésion, la migration, la rétention tissulaire et la survie cellulaire. Le rôle de ces sous-populations de lymphocytes T CD4+ et CD8+ dans le développement des maladies métaboliques est actuellement inconnu.
Objectif. Dans ce projet, une caractérisation et une étude fonctionnelle de ces sous-populations seront réalisées.
Méthodes. Le projet reposera principalement sur des modèles murins d’obésité et de stéatose et stéatohépatite (régimes HFD, HFSCD et CDAA) et sur la cytométrie en flux. D’autres techniques telles que la culture cellulaire, l’ELISA et la RT-PCR ainsi que des approches transcriptomiques (RNA-seq et scRNA-seq) seront utilisées. A terme, le projet devra apporter des éléments de compréhension quant au rôle de ces sous-populations de lymphocytes T CD4+ et CD8+ dans le développement des maladies métaboliques.
Mots Clés. Lymphocytes T, maladies métaboliques, MASLD, MASH, fractalkine.
Parcours Master 2 :
- Diabetes and cardiovascular diseases
- Precision Health
Contact :
David DOMBROWICZ, DR Inserm - david.dombrowiczpasteur-lille.fr / Laurent L’HOMME - laurent.l-hommeinserm.fr
Laboratoire : UMR 1011. Institut Pasteur de Lille. 1 rue du Pr Calmette. 59019 Lille. 0320877967
Role of CX3CR1+ T lymphocytes in metabolic diseases
Context. CD4+ and CD8+ T lymphocytes are major players in adaptive immunity and play diverse roles in the development of metabolic diseases such as obesity, type 2 diabetes and metabolic fatty liver. In liver and adipose tissue, a T lymphocyte subpopulation expresses the CX3CR1 receptor, a receptor for the CX3CL1 chemokine involved in adhesion, migration, tissue retention and cell survival. The role of these CD4+ and CD8+ T lymphocyte subpopulations in the development of metabolic diseases is currently unknown.
Aim. In this project, a characterization and functional study of these subpopulations will be carried out.
Methods. The project will be based primarily on mouse models of obesity and steatosis/steatohepatitis (HFD, HFSCD and CDAA diets) and on flow cytometry. Other techniques such as cell culture, ELISA and RT-PCR as well as transcriptomic approaches (RNA-seq and scRNA-seq) will be used. Ultimately, the project should shed light on the role of these CD4+ and CD8+ T lymphocyte subpopulations in the development of metabolic diseases.
Keywords. T lymphocytes, metabolic diseases, MASLD, MASH, fractalkine.
Master 2 courses:
- Diabetes and cardiovascular diseases
- Precision Health
Contact :
David DOMBROWICZ, DR Inserm - david.dombrowiczpasteur-lille.fr / Laurent L’HOMME - laurent.l-hommeinserm.fr
Laboratory : UMR 1011. Institut Pasteur de Lille. 1 rue du Pr Calmette. 59019 Lille. 0320877967
Identification des partenaires d'interaction de FAT10 impliqués dans la souffrance hépatocytaire par une approche protéomique
La maladie stéatosique du foie liée à des dysfonctionnements métaboliques (MASLD) affecte environ un tiers de la population générale, l'obésité étant le principal facteur de risque. Cette pathologie est caractérisée par une accumulation de lipides dans le foie (stéatose), qui peut évoluer vers une stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH). Cette dernière peut entraîner le développement d'une cirrhose et d'un carcinome hépatocellulaire (CHC). À ce jour, il existe peu de traitements pharmacologiques efficaces contre la MASH, probablement en raison de mécanismes de résistance. Les perturbations des voies de dégradation protéique, qui conduisent à la formation de corps de Mallory-Denk (MDB) et au ballonnement des hépatocytes, des marqueurs typiques de la souffrance hépatique, pourraient jouer un rôle clé dans la progression de la MASH vers la cirrhose et le CHC. Nos analyses transcriptomiques de biopsies hépatiques provenant de patients obèses atteints de MASH révèlent que l'expression de FAT10 est positivement corrélée avec la sévérité de la MASLD. FAT10, une protéine appartenant à la famille des « ubiquitine-like », est impliquée dans la FATylation, un processus de régulation de la dégradation des protéines, et est induite par l'inflammation dans les tissus métaboliques. Des études sur la souris montrent que FAT10 est impliquée dans la formation des MDB induite par l’hépatotoxine DDC, suggérant qu'elle pourrait également jouer un rôle similaire dans la progression de la MASH. Notre projet vise à caractériser le rôle de FAT10 dans la souffrance des hépatocytes au cours de la progression de la MASH. L’identification de ses partenaires d’interaction par une approche protéomique permettra de caractériser les voies moléculaires impliquées dans la souffrance hépatique mais également de comprendre le rôle de la fatylation dans ce processus dans l'espoir d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.
Parcours Master 2 :
- Diabète et maladies cardiovasculaire
- Precision Health
Contact :
Dr. Audrey Helleboid
audrey.helleboiduniv-lille.fr
INSERM- UMR1011 « Nuclear receptor, metabolic and cardiovascular diseases”
Laboratoire J&K-Faculté de médecine pôle recherche-Bd Pr Jules Leclerc-Lille
Identification of FAT10 interaction partners involved in hepatocyte injury through a proteomic approach
Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) affects about one-third of the general population, with obesity being the primary risk factor. This condition is characterized by the accumulation of lipids in the liver (steatosis), which can progress to metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). This condition can lead to the development of cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). To date, there are few effective pharmacological treatments for MASH, likely due to resistance mechanisms. Disruptions in protein degradation pathways, leading to the formation of Mallory-Denk bodies (MDB) and hepatocyte ballooning, typical markers of liver damage, may play a key role in the progression of MASH to cirrhosis and HCC. Our transcriptomic analyses of liver biopsies from obese patients with MASH reveal that FAT10 expression is positively correlated with MASLD severity. FAT10, a protein belonging to the "ubiquitin-like" family, is involved in FATylation, a process regulating protein degradation, and is induced by inflammation in metabolic tissues. Studies in mice show that FAT10 is involved in the formation of MDB induced by the hepatotoxin DDC, suggesting it may also play a similar role in the progression of MASH. Our project aims to characterize the role of FAT10 in hepatocyte injury during the progression of MASH. Identifying its interaction partners through a proteomic approach will help characterize the molecular pathways involved in liver damage and understand the role of FATylation in this process, with the hope of identifying new therapeutic targets.
Master 2 courses:
- Diabetes and cardiovascular diseases
- Precision Health
Contact :
Dr. Audrey Helleboid
audrey.helleboiduniv-lille.fr
INSERM-UMR1011 "Nuclear receptor, metabolic and cardiovascular diseases”
Laboratory J&K-Faculty of Medicine, Research Center-Bd Pr Jules Leclerc, Lille
Évaluation de thérapies pharmacologiques pour la MASH, la fibrose hépatique et l'athérosclérose dans un nouveau modèle de souris préclinique combinant le développement de la MASLD et de l'athérosclérose
La MASLD (Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease) est la maladie hépatique la plus fréquente au monde, avec une prévalence estimée à 25 % de la population générale, mais atteignant 80-90 % chez les adultes obèses et 50-70 % chez les patients atteints de diabète de type 2. Cette pathologie est devenue une véritable « épidémie » mondiale dont l'incidence continue d'augmenter, parallèlement à l'épidémie croissante d'obésité et de diabète. La MASLD se caractérise dans sa première phase par une accumulation excessive de graisse dans le foie, considérée comme une stéatose bénigne, en l'absence de consommation excessive d'alcool et en conjonction avec des facteurs de risque cardiométaboliques. Au cours de l'évolution de la MASLD, la stéatose peut évoluer vers la MASH (Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis), diagnostiquée comme une combinaison de stéatose, d'inflammation et de ballonisation des hépatocytes. Dans le pire des cas, les lésions hépatiques peuvent évoluer vers la fibrose, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire, ce qui peut entraîner la mort du patient. Cependant, la majorité des patients atteints de MASLD meurent de maladies cardiovasculaires. Actuellement, il n'existe qu'un seul traitement pharmacologique, le resmetirom, approuvé aux États-Unis pour la MASH, la forme agressive de la MASLD. Au laboratoire, nous avons créé un nouveau modèle de souris qui développe progressivement tous les stades de la pathologie MASLD humaine (stéatose hépatique, inflammation, ballonnement et fibrose) dans le cadre d'un régime riche en graisses sur une courte période de temps. Le projet vise à mieux comprendre la physiopathologie de la MASH et de la fibrose hépatique et à tester de nouvelles cibles thérapeutiques pour la MASLD et ses conséquences sur le développement de l'athérosclérose dans ce modèle. Des analyses histologiques, biochimiques et moléculaires seront réalisées sur les différentes plateformes techniques du laboratoire.
Parcours Master 2 :
- Diabètes et maladies cardiovasculaires
- Santé de précision
Contact :
Dr Fanny Lalloyer
fanny.lalloyeruniv-lille.fr
Inserm UMR 1011 - Institut Pasteur de Lille - Université de Lille
03320877996
Evaluation of pharmacological therapies for MASH, liver fibrosis and atherosclerosis in a new preclinical mouse model combining MASLD and atherosclerosis development
MASLD (Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease) is the most common liver disease in the world, with a prevalence estimated at 25% of the general population, but reaching 80-90% in obese adults and 50-70% in patients with type 2 diabetes. This pathology has now become a veritable global “epidemic” whose incidence continues to increase, in parallel with the growing epidemic of obesity and diabetes. MASLD is characterized in its first stage by an excessive accumulation of fat in the liver, considered as benign steatosis, in the absence of excessive alcohol consumption and in conjunction with cardiometabolic risk factors. During the progression of MASLD, simple steatosis can progress to MASH (Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis), diagnosed as a combination of steatosis, inflammation and ballooning of hepatocytes. In the worst cases, liver damage can progress to fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma, which can lead to the death of the patient. However, the majority of MASLD patients die from cardiovascular diseases. Currently, there is only one pharmacological treatment, resmetirom, approved in the USA for MASH, the aggressive form of MASLD.
In the laboratory, we have set up a new mouse model which progressively develops all stages of human MASLD pathology (liver steatosis, inflammation, ballooning and fibrosis) under high fat diet in a short period of time. The project aims to better understand MASH and liver fibrosis physiopathology and to test novel therapeutic targets for MASLD and its consequences on atherosclerosis development in this model. Histological, biochemical and molecular analyzes will be carried out on the various technical platforms of the laboratory.
Master 2 courses :
- Diabetes and cardiovascular diseases
- Precision Health
Contact :
Dr Fanny Lalloyer
fanny.lalloyeruniv-lille.fr
Inserm UMR 1011 - Institut Pasteur of Lille - University of Lille
03320877996
Rôle des sites de contact RE-mitochondrie dans la sécrétion de GLP-1 par les cellules L dans le modèle d’organoïdes intestinaux humains
Le diabète de type 2 lié à la dérégulation du métabolisme du glucose est une urgence sanitaire mondiale. À long terme, il peut entraîner des complications cardio-métaboliques.
L’intestin possède un rôle endocrine majeur en sécrétant des hormones dont l’incrétine GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1) qui assure l’équilibre glycémique en potentialisant la sécrétion, par la cellule β pancréatique, d’insuline en réponse au glucose (Lu et al., 2021). Les sites de contact entre le réticulum endoplasmique et les mitochondries (MAM : Mitochondria-Associated Membranes) et leur dynamique sont essentiels pour assurer la sensibilité à l’insuline du foie et du muscle et la sécrétion d’insuline par le pancréas (Rieusset, 2018). Des résultats préliminaires in vitro sur une lignée de cellules L de souris montrent que les MAMs seraient aussi impliquées dans la sécrétion de GLP-1.
L’objectif du stage de M2 est d’étudier le rôle des MAMs dans la sécrétion de GLP-1 par les cellules L de l’intestin grâce au modèle ex vivo original et complexe d’organoïdes intestinaux humains. Les organoïdes seront exposés à différents sécrétagogues du GLP-1 (glucose, acides biliaires, acides gras, acides aminés…). Le GLP-1 sera dosé par ELISA dans le surnageant et les MAMs seront quantifiées par PLA (Proximity Ligation Assay) spécifiquement dans les cellules L grâce à l’immunolocalisation du GLP-1. Ces techniques sont maitrisées au laboratoire. Après la mise au point de la transfection des organoïdes par des adénovirus, les MAMs seront inhibées par une protéine, le spacer FATE1, afin de confirmer le rôle des MAMs dans la sécrétion de GLP-1 par l’épithélium intestinal humain.
Ces résultats devraient contribuer à placer les MAMs comme de potentielles cibles thérapeutiques dans le diabète de type 2 pour restaurer la sensibilité à l'insuline et augmenter sa sécrétion.
Parcours Master 2 :
- Diabète et maladies cardiovasculaires
- Médecine de précision
Contact :
Sophie LESTAVEL
sophie.lestavel@univ-lille.fr
UMR 1011 INSERM (Dir. Bart STAELS) - Laboratoire J&K, Pôle Recherche Faculté de Médecine, Boulevard du Pr Jules Leclercq 59000 Lille
The role of ER-mitochondria contact sites (MAM) in GLP-1 secretion by L cells in the human intestinal organoid model/Diabetes and Cardiovascular Diseases and Precision Health courses
Type 2 diabetes, linked to dysregulation of glucose metabolism, is a global health emergency. In long term, it can lead to cardiometabolic complications.
The intestine plays a major endocrine role by secreting hormones including the incretin GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1), which ensures glycaemic balance by potentiating the secretion of insulin by pancreatic β-cell in response to glucose (Lu et al., 2021). The contact sites between the endoplasmic reticulum and mitochondria (MAM: Mitochondria-Associated Membranes) and their dynamics are essential for ensuring insulin sensitivity in liver and muscle and insulin secretion by the pancreas (Rieusset, 2018). Preliminary in vitro results in a murine L cell line show that MAMs are also involved in GLP-1 secretion.
The aim of the M2 internship is to study the role of MAMs in GLP-1 secretion by intestinal L cells using an original and complex ex vivo model of human intestinal organoids. The organoids will be exposed to various GLP-1 secretagogues (glucose, bile acids, fatty acids, amino acids, etc.). GLP-1 will be measured by ELISA in the supernatant and MAMs will be quantified by PLA (Proximity Ligation Assay) specifically in L cells using GLP-1 immunolocalization. These techniques are mastered in the laboratory. Following the development of adenovirus transfection of organoids, MAMs will be inhibited by a protein, the FATE1 spacer, in order to confirm the role of MAMs in GLP-1 secretion by human intestinal epithelium.
These results should help to position MAMs as potential therapeutic targets in type 2 diabetes to restore insulin sensitivity and increase insulin secretion.
Contact :
Sophie LESTAVEL
sophie.lestavel@univ-lille.fr
UMR 1011 INSERM (Dir. Bart STAELS) - Laboratoire J&K, Pôle Recherche Faculté de Médecine, Boulevard du Pr Jules Leclercq 59000 Lille
Rôle de « l’ubiquitin-like protein » FAT10 dans la souffrance hépatocytaire au cours de la MASH
La maladie stéatosique du foie associée aux dysfonctionnements métaboliques (MASLD) touche 1/3 de la population générale, dont l'obésité est le principal facteur de risque. Les MASLD sont caractérisées par une accumulation intrahépatique de lipides (stéatose) évoluant vers une stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) pouvant conduire au développement d'une cirrhose et d'un carcinome hépatocellulaire (CHC). À ce jour, peu de traitements pharmacologiques efficaces contre la MASH sont disponibles potentiellement du à des mécanismes de résistance. La perturbation des voies de dégradation conduisant à la formation de corps de Mallory-Denk (MDB) et de ballonnements hépatocytaires, marqueurs caractéristiques de la souffrance hépatocytaire, semble être un médiateur potentiel de la progression de la MASH vers la cirrhose et le CHC. Notre analyse transcriptomique de biopsies hépatiques de patients obèses atteints de MASH montre que l'expression de FAT10 corrèle positivement avec la gravité de la MASLD. FAT10 est une protéine de la famille « ubiquitine-like » impliquée dans les processus de FATylation régulant la dégradation des protéines et induite par l’inflammation dans les tissus métaboliques. FAT10 joue un rôle dans la formation de MDB induite par un agent hépatotoxique (DDC) chez la souris, suggérant que FAT10 pourrait jouer un rôle dans la formation de MDB au cours de la progression de la MASH. Notre projet caractérisera le rôle de FAT10 dans la souffrance hépatocytaire au cours de la sévérité de la MASH dans des modèles cellulaires d'hépatocytes humains et murins. Ce projet identifiera les mécanismes moléculaires contribuant à la souffrance hépatocytaire associée à la progression de la MASH vers la cirrhose et pourrait identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.
Parcours Master 2 :
- Diabète et maladies cardiovasculaires
- Médecine de précision
Contact :
Pr Réjane Paumelle-Lestrelin.
rejane.lestrelinuniv-lille.fr
Tel : 03 20 97 42 09
INSERM- UMR1011 « Récepteurs nucléaires, maladies métaboliques et cardiovasculaires”
Laboratoire J&K-Faculté de médecine pôle recherche-Bd Pr Jules Leclerc-Lille
Role of « ubiquitin-like protein » FAT10 in the hepatocyte suffering during MASH development
Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) affects 1/3 of the general population, which obesity is the main risk factor. MASLDs are characterized by an intrahepatic accumulation of lipids (steatosis) progressing to metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) which can lead to the development of cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). To date, few effective medical treatments for MASH are available due to potential resistance to therapy. The disruption of degradation pathways leading to the formation of aggresomes: the Mallory-Denk-Bodies (MDB), and hepatocyte ballooning, the main histological characteristic of hepatocyte suffering, appears to be a potential mediator of the progression of MASH to cirrhosis and HCC. However, molecular mechanisms contributing to their formation are not known. Our transcriptomic analysis of liver biopsies from obese patients with MASH shows that FAT10 expression correlates positively with different histological grades of MASLD and MASH severity such as MDB. Interestingly, FAT10 is a protein of the “ubiquitin-like” family involved in FATylation processes regulating protein degradation, and is induced by inflammation in metabolic tissues. Interestingly, FAT10 plays a role in the formation of MDB induced by the hepatotoxic agent (DDC) in mice, suggesting that FAT10 may play a role in MDB formation during MASH progression. Our project therefore aims to characterize the role of FAT10 in the formation of MDB and hepatocyte suffering during the MASH severity in murine et human cellular models. This project will identify cellular and molecular mechanisms contributing to the hepatocyte suffering associated to MASH development and progression to cirrhosis and may lead to the identification of new therapeutic targets.
Master 2 courses:
- Diabetes and cardiovascular diseases
- Precision Health
Contact :
Pr Réjane Paumelle-Lestrelin
rejane.lestrelinuniv-lille.fr
Tel : 03 20 97 42 09
INSERM-UMR1011 "Nuclear receptor, metabolic and cardiovascular diseases”
Laboratory J&K-Faculty of Medicine, Research Center-Bd Pr Jules Leclerc, Lille
Rôle de « l’ubiquitin-like protein » FAT10 dans le développement de l’insulino-résistance hépatique au cours de la MASH
La stéatopathie métabolique (MASLD) est aujourd’hui considérée comme la composante hépatique du syndrome métabolique et est associée au développement de l’insulino-résistance (IR). Cette IR est définie comme la diminution de la réponse cellulaire et tissulaire à l’insuline et se développe à la suite d’une accumulation de triglycérides hépatiques (stéatose) et d’un stress inflammatoire chronique, caractéristiques de la stéatohépatite métabolique (MASH), à haut risque de progression rapide vers la cirrhose. Bien qu'il existe des liens évidents, les mécanismes contribuant au développement de la MASH et de l’IR hépatique restent complexes et encore peu connus. De manière intéressante, l’analyse transcriptomique de biopsies hépatiques de patients obèses développant différents grades de MASLD a montré que l'expression de FAT10/UBD était positivement corrélée avec la sévérité de la MASH. La modulation d’expression de FAT10 dans les hépatocytes humains et murins diminue l’accumulation de gouttelettes lipidiques au cours de la MASLD, et il a été montré que la déficience de FAT10 chez la souris âgée favorise la sensibilité à l’insuline, suggérant que FAT10 pourrait contribuer au développement de l’IR hépatique. Cependant, aucune étude n’a à ce jour démontré un rôle direct de FAT10 dans la régulation de la voie de signalisation à l’insuline et le développement de l’IR hépatique au cours de la MASH. Dans le but de mieux comprendre le rôle de FAT10 dans le développement de l’IR au cours de la MASH, nous proposons dans le cadre du Master 2, 1) d’étudier le rôle de FAT10 et son mécanisme d’action dans la réponse des hépatocytes à l’insuline et l’IR dans un contexte de MASH in vitro, 2) de déterminer la relevance clinique de l’expression de FAT10 dans les hépatocytes, associée au statut de diabète de type 2 dans des biopsies de foies de patients obèses atteints ou non d’une MASH.
Parcours Master 2 :
- Diabète et maladies cardiovasculaires
- Médecine de précision
Contact :
Pr Réjane Paumelle-Lestrelin (U1011) et Dr Guillaume Lassailly (U1286)
rejane.lestrelinuniv-lille.fr
Tel : 03 20 97 42 09
INSERM- UMR1011 « Récepteurs nucléaires, maladies métaboliques et cardiovasculaires”
Laboratoire J&K-Faculté de médecine pôle recherche-Bd Pr Jules Leclerc-Lille
Role of « ubiquitin-like protein » FAT10 in the development of hepatic insulin resistance during MASH
Metabolic associated steatotic liver disease (MASLD) is now considered the hepatic component of metabolic syndrome and is associated with the development of insulin resistance (IR). This IR is defined as the reduction in the cellular and tissue response to insulin and develops following an accumulation of hepatic triglycerides (steatosis) and chronic inflammatory stress, characteristics of metabolic steatohepatitis (MASH), at high risk of rapid progression to cirrhosis. Although there are clear links, the mechanisms contributing to the development of MASH and hepatic IR remain complex and still poorly understood. Interestingly, transcriptomic analysis of liver biopsies from obese patients developing different grades of MASLD showed that FAT10/UBD expression was positively correlated with MASH severity. Modulation of FAT10 expression in human and murine hepatocytes decreases lipid droplet accumulation during MASLD, and FAT10 deficiency in aged mice has been shown to promote insulin sensitivity, suggesting that FAT10 may contribute to the development of hepatic IR. However, no study to date has demonstrated a direct role for FAT10 in the regulation of the insulin signaling pathway and the development of hepatic IR during MASH. In order to better understand the role of FAT10 in the development of IR during MASH, we propose as part of Master 2, 1) to study the role of FAT10 and its mechanism of action in the response hepatocytes to insulin and IR in a context of MASH in vitro, 2) to determine the clinical relevance of FAT10 expression in hepatocytes associated with type 2 diabetes status in liver biopsies from obese patients with or without MASH.
Master 2 courses:
- Diabetes and cardiovascular diseases
- Precision Health
Contact :
Pr Réjane Paumelle-Lestrelin and Dr Guillaume Lassailly (U1286)
rejane.lestrelinuniv-lille.fr
Tel : 03 20 97 42 09
INSERM-UMR1011 "Nuclear receptor, metabolic and cardiovascular diseases”
Laboratory J&K-Faculty of Medicine, Research Center-Bd Pr Jules Leclerc, Lille
Rôle du récepteur nucléaire Rev-erba dans l'angiogenèse
L'athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique des gros vaisseaux déclenchée par l'accumulation de cholestérol et de leucocytes dans la paroi vasculaire. Au cours de l'athérogenèse, l'épaississement de la paroi vasculaire induit une hypoxie locale et favorise l'expansion des vasa vasorum par angiogenèse. Ces néo-vaisseaux sont cependant immatures et favorisent alors la fuite de lipides et de leucocytes, contribuant ainsi à la progression et à la rupture de la plaque. Les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la croissance du réseau sanguin périvasculaire ne sont pas connus. Réduire son expansion pourrait cependant représenter une stratégie thérapeutique innovante dans le traitement de ces maladies. Nos données préliminaires suggèrent que le récepteur nucléaire Rev-erb-α contrôle l'angiogenèse et la néovascularisation intraplaque ex vivo et in vivo. Cette proposition vise à déterminer l'impact de Rev-erb-α dans les cellules endothéliales au cours de l'angiogenèse en utilisant des approches in vivo et in vitro. Pour cela, l'angiogenèse sera évaluée in vivo par microscopie confocale et microscopie à nappe de lumière chez des souris Rev-erbα-/- spécifiques de l'endothélium et chez leurs témoins en analysant le développement du réseau vasculaire des rétines de nouveau-nés. Le rôle de Rev-erb-α sur les processus angiogéniques sera ensuite analysé in vitro en utilisant des modèles sphéroïdes 3D de compétition cellulaire. Les voies impliquées dans l'angiogenèse seront évaluées dans les tissus et les cellules cultivées par WES et RT-qPCR. Cette proposition M2R vise à déterminer l'impact du Rev-erb-α dans l'angiogenèse au cours de l'athérosclérose et à définir les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués.
Parcours Master 2 :
- Diabète et maladies cardiovasculaires
- Médecine de précision
Contact :
Benoit Pourcet
benoit.pourcetuniv-lille.fr
Université de Lille INSERM U1011 Institut Pasteur de Lille CHU Lille EGID
01 rue du Pr Calmette – 0320877125
Role of the nuclear receptor Rev-erbα in angiogenesis
Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease of large vessels triggered by the accumulation of cholesterol and leukocytes in the vascular wall. During atherogenesis, vascular wall thickening induces local hypoxia and promotes the vasa vasorum expansion by angiogenesis. These neovessels are however immature and then promote leakage of lipids and leukocytes thus contributing to plaque progression and rupture. The molecular and cellular mechanisms involved in the growth of the perivascular blood network are not known. Reducing its expansion could, however, represent an innovative therapeutic strategy in the treatment of these diseases. Our preliminary data suggest that the nuclear receptor Rev-erb-α controls angiogenesis and intraplaque neovascularization ex vivo and in vivo. This proposal aims to determine the impact of Rev-erb-α in endothelial cells during angiogenesis using in vivo and in vitro approaches. For that purpose, angiogenesis will be assessed in vivo by confocal and light sheet microscopy in endothelial-specific Rev-erbα-/- mice and their control by analyzing the development of the vascular network of newborn retinas. The role of Rev-erb-α on angiogenic processes will then be analyzed in vitro using 3D spheroid models of cell competition. The pathways involved in angiogenesis will be assessed in tissues and cultured cells by WES and RT-qPCR. This M2R proposal aims to determine the impact of Rev-erb-α in angiogenesis during atherosclerosis and to define the molecular and cellular mechanisms involved.
Master 2 courses:
- Diabetes and cardiovascular diseases
- Precision Health
Contact :
Benoit Pourcet
benoit.pourcetuniv-lille.fr
Université de Lille INSERM U1011 Institut Pasteur de Lille CHU Lille EGID
01 rue du Pr Calmette – 0320877125
Régénération musculaire et désordre métabolique : contribution de l’horloge circadienne
L’obésité est un enjeu majeur de santé publique, associé à des troubles métaboliques comme le diabète de type 2 (T2D) et la stéatose hépatique métabolique (MASLD). Le muscle squelettique joue un rôle clé dans l’assimilation du glucose, et son dysfonctionnement contribue à la résistance à l’insuline et aux complications métaboliques. L’horloge circadienne régule de nombreuses fonctions physiologiques, et sa perturbation favorise le développement de pathologies métaboliques. Réciproquement, l’obésité altère l’horloge biologique, aggravant ces désordres. Une des particularités du muscle squelettique est sa capacité de régénération suite à des dommages causés par un exercice intensif ou une blessure. Ce processus nécessite la présence de cellules souches musculaires ainsi que l’activation d’une réponse inflammatoire indispensable au retour à l’homéostasie tissulaire. Différentes études ont mis en évidence que des pathologies métaboliques comme l’obésité ou le T2D étaient associées à des défauts de régénération du muscle squelettique, causés notamment par des dysfonctions des cellules souches musculaires. Cependant, le rôle du système immunitaire dans ce contexte reste encore inexploré. Ce projet vise à étudier l'influence de l'horloge biologique des cellules immunitaires, en particulier des macrophages, sur le processus de régénération musculaire dans un contexte obésogène et diabétogène. Pour répondre à cette question, des souris invalidées ou surexprimant spécifiquement le composant de l’horloge Rev-erbα dans les macrophages seront nourries avec des régimes riches en graisses ou des régimes contrôlés, puis soumises à des blessures musculaires. Le processus de régénération musculaire sera étudié par des analyses histologiques et un immunophénotypage par cytométrie en flux du muscle. Des études mécanistiques, moléculaires et cellulaires pourront être réalisées afin de préciser les mécanismes impliqués.
Parcours Master 2 :
- Diabète et maladies cardiovasculaire
- Médecine de précision
Contact :
Dr Yasmine Sebti
yasmine.sebtiuniv-lille.fr
UMR 1011- Institut Pasteur de Lille-1 rue du Pr Calmette-59019 Lille Cedex
03-20-87-71-25
Muscle regeneration and metabolic disorder: contribution of the circadian clock
Obesity is a major public health issue, associated with metabolic disorders such as type 2 diabetes (T2D) and metabolic fatty liver disease (MFLD). Skeletal muscle plays a key role in glucose uptake, and its dysfunction contributes to insulin resistance and metabolic complications. The circadian clock regulates numerous physiological functions, and its disruption favours the development of metabolic pathologies. Conversely, obesity alters the biological clock, aggravating these disorders. One of the special features of skeletal muscle is its ability to regenerate following damage caused by intensive exercise or injury. This process requires the presence of muscle stem cells as well as the activation of an inflammatory response, which is essential for a return to tissue homeostasis. Various studies have shown that metabolic pathologies such as obesity or T2D are associated with defects in skeletal muscle regeneration, caused in particular by muscle stem cell dysfunction. However, the role of the immune system in this context remains unexplored. The aim of this project is to study the influence of the biological clock of immune cells, in particular macrophages, on the muscle regeneration process in an obesogenic and diabetogenic context. To answer this question, mice invalidated or specifically overexpressing the clock component Rev-erbα in macrophages will be fed high-fat or controlled diets and then subjected to muscle injury. The muscle regeneration process will be studied by histological analysis and immunophenotyping using muscle flow cytometry. Mechanistic, molecular and cellular studies may be carried out to clarify the mechanisms involved.
Master 2 courses:
- Diabetes and cardiovascular diseases
- Precision Health
Contact :
Dr. Yasmine Sebti
yasmine.sebtiuniv-lille.fr
Université de Lille INSERM U1011 Institut Pasteur de Lille CHU Lille EGID
01 rue du Pr Calmette – 0320877125