Thème 6 : Rôles de la plasticité dans les cellules endothéliales et reprogrammation métabolique dans les maladies, Atip-Avenir
Présentation de la thématique de recherche
L’endothélium joue un rôle indispensable dans tous les tissus, et ses dysfonctionnements contribuent à une variété de troubles cardiovasculaires, y compris l’athérosclérose, et le cancer. Cibler les vaisseaux sanguins dysfonctionnels représente donc une piste prometteuse pour le développement de thérapies visant à prévenir ou traiter ces maladies.Notre recherche vise à caractériser le rôle du dysfonctionnement des cellules endothéliales dans l’apparition des maladies cardiovasculaires et du cancer. Plus précisément, nous nous intéressons à la plasticité des cellules endothéliales et à leur reprogrammation métabolique en tant que moteurs de la progression de la maladie.Les principales investigations de notre équipe sont axées sur la transition endothéliale-mésenchymateuse (EndMT), un processus par lequel les cellules endothéliales perdent leur identité et acquièrent des caractéristiques pathologiques de cellules mésenchymateuses. En combinant nos expertises multidisciplinaires et en utilisant des approches moléculaires et cellulaires avancées, ainsi que des modèles précliniques in vivo, notre équipe s’efforce de déchiffrer les mécanismes complexes régulant l’EndMT et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Notre travail s’inscrit dans une démarche translationnelle visant à traduire à long terme nos découvertes en applications cliniques pour améliorer la prise en charge des patients atteints de maladies cardiovasculaires et de cancer.
Mots-clés
Biologie vasculaire ; cellules endothéliales ; plasticité endothéliale ; perméabilité vasculaire ; métabolisme ; récepteurs nucléaires ; hétérogénéité métabolique
Anna Rita Cantelmo
Cheffe d'équipe
anna-rita.cantelmo[@]univ-lille.fr
J’ai commencé mon voyage scientifique en réalisant ma thèse de doctorat dans le laboratoire du Dr. Adriana Albini au sein du « MultiMedica », (Milan, Italie), où j’ai travaillé sur le développement de stratégies innovantes pour cibler l’angiogenèse tumorale. Après ma thèse, j’ai rejoint le laboratoire du Pr. Peter Carmeliet au sein du « VIB-KUL », (Louvain, Belgique), où j’ai exploré le rôle du régulateur de la glycolyse PFKFB3 dans le métabolisme des cellules endothéliales et son impact sur l’angiogenèse et le cancer. Ces travaux ont abouti à des publications de qualités qui ont amélioré mon expertise dans la biologie vasculaire. En 2018, je suis arrivé en France, où j’ai obtenu un financement pour poursuivre mes recherches sur l’angiogenèse au sein de l’Université de Lille. Récemment, j’ai été récompensé d’un financement Atip-Avenir et maintenant, je continue mes travaux de recherche au sein de l’U1011 à l’Institut Pasteur de Lille, en travaillant sur les anomalies des cellules endothéliales et leurs contributions dans les maladies cardiovasculaires.
Cyril Robil
Ingénieur d’étude
cyril.robil[@]pasteur-lille.fr
Je suis ingénieur travaillant à l’Institut Pasteur de Lille depuis 2020. J’ai obtenu mon master en biotechnologie à l’Université de Lille, suite à une licence en Biologie/Biochimie réalisée à l’Université d’Orléans. J’ai auparavant travaillé sur des projets de recherches relatifs au COVID-19, notamment en étudiant la senescence cellulaire et l’impact du microbiote intestinal sur le développement de la pathologie. J’ai eu la possibilité de superviser plusieurs projets de recherches, ainsi que des étudiants et j’ai également participé à de nombreuses collaborations scientifiques. Avant ça, j’ai travaillé en tant que technicien de laboratoire à GENFIT, ou j’ai contribué à développé des traitements pour les maladies hépatiques, notamment à travers l’analyse de données de protéomiques et transcriptomiques. Mes compétences comprennent des expertises en biologie cellulaire et moléculaire, management de projets et dans les équipements biotechnologiques.
Mauro Vedelago
Chercheur Post-doctorant
Passioné par la biologie du cancer, j’ai obtenu ma licence de biotechnologies en 2016, ainsi qu’un master en Biotechnologie moléculaire en 2018, suite à un stage dans le laboratoire du Pr. Paola Defilippi, où j’ai pu travailler sur différents projets avec pour objectifs de déterminer l’impact de la protéine p140Cap sur les cellules cancéreuses du sein et le microenvironnement tumoral. En 2019, je suis arrivé sur Marseille où j’ai réalisé ma thèse dans le laboratoire du Dr. Christophe Ginestier et du Pr. Emmanuelle Charafe-Jauffret. J’ai ainsi obtenu ma thèse « Origin of Drug-Tolerant Persister cells (DTP) in Triple Negative Breast Cancer (TNBC)" en Novembre 2023. En Février 2024, j’ai rejoint l’U1011 au sein de l’Institut Pasteur de lille, en tant que responsable d’un projet financé par INCa et intitulé « IMPROVE - Dissecting Metabolic Heterogeneity in Esophageal Cancer to Increase Immunotherapy Efficacy and Overcome Resistance.” Le but de ce projet est d’étudier la composition (spatiale) du microenvironnement de l’Adénocarcinome œsophagien afin de mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la résistance à la chimio-immunothérapie.
Fabiola Silva Angulo
Chercheur post-Doctorante
fabiola.silva[@]pasteur-lille.fr
J’ai obtenu ma thèse de doctorat en médecine vétérinaire en 2014 à « Universidad de concepcion » au Chilie. Ensuite, je suis parti aux Etats-Unis pour poursuivre avec une thèse de science à l’Université d’Etat du Colorado dans le laboratoire du Dr. Angelo Izzo et du Dr. Marcela Henao Tamayo. J’ai ainsi, caractérisé la réponse immunitaire suite à une administration du vaccin BCG via plusieurs routes, et j’ai également travaillé sur la réponse immunitaire innée et adapative en réponse à « Mycobacterium tuberculosis ». Pendant cette période, j’ai obtenu des financements de “L’APEC” et “Infectious Disease and Research Reponse Netwok (IDR2N) », qui m’ont permis d’effectuer des travaux de recherche à l’Université de Bordeaux au sein de l’équipe « Bronchial Remodeling » sous la supervision du Dr. Laurence Delhaes. En 2021, j’ai commencé mon premier stage post-doctoral dans l’équipe « Influenza Immunity and Metabolism (I2M) à l’Institut Pasteur de Lille sous la supervision du Dr. François Trottein où j’ai mené un projet sur comment cibler l’horloge circadienne peut améliorer les effets de Pneumococcal Pneumonia dans des modèles vivo. Suite à ce projet, j’ai rejoint l’équipe du Dr Anna Rita Cantelmo pour travailler sur un projet intitulé « Uncovering gene signatures of endothelial-to-mesenchymal transition in pathological angiogenesis » dans l’objectif de caractériser la transition epithélio-mesenchymateuse dans l’athérosclérose.
Louay Bettaieb
Etudiant en thèse
Mes projets de recherche s’intéressent aux mécanismes complexes contrôlant la biologie vasculaire, particulièrement sur la reprogrammation métabolique des cellules endothéliales lors de la progression de la pathologie. J’ai obtenu, au cours de mon parcours, une Licence en biologie cellulaire et physiologie (2020) et un Master en Biologie-Santé et Médecine de Précision (2022) de l’Université de Lille. Suite à mon Master, je réalisé une thèse de doctorat sur le rôle de la machinerie d’importation des protéines mitochondriales dans l’angiogenèse et la manière dont ses altérations peuvent contribuer au cancer et aux maladies cardiovasculaires. En parallèle de mes travaux académiques, j’ai développé des compétences en travaillant avec des équipes de recherches clinique et du secteur privé, renforcant ma capacité à traduire des résultats scientifiques en applications pratiques. En combinant des techniques moléculaires complexes avec des modèles in vivo, je souhaite contribuer au développement de thérapies innovantes ciblant le dysfonctionnement vasculaire pour améliorer la qualité de vie des patients.
Amani Machmouchi
Etudiante en thèse
amani.machmouchi[@]univ-lille.fr
Etant passionnée de biologie et de recherche médicale, j’ai obtenu ma Licence en Biologie à l’Université du Liban, suivi d’un Master 1 en Biologie Animale, puis un Master 2 Recherche en Immunologie. En parallèle de ces études, j’ai également obtenu un M1 en Administration de la Santé. Actuellement, je suis étudiante en these dans l’U1011 (Institut Pasteur de Lille) où je travaille sur un projet intitulé « Endothelial-to-Mesenchymal Transition (EndMT) in pathological angiogenesis », avec un focus particulier sur l’athérosclérose. Mon projet à pour objectif de découvrir un mécanisme impliqué dans l’EndMT et son rôle dans les maladies vasculaires.
Evan Courmont
Etudiant en thèse (Co-tutelle avec le Pr. Dimitra Gkika, CANTHER, Lille)
evan.courmont.etu[@]univ-lille.fr
Fasciné par la science, j’ai obtenu une licence en Biologie Cellulaire et physiologie en 2021, ainsi qu’un Master en Biologie-Santé (oncologie) en 2023. Depuis mon master, je travaille dans l’équipe du Dr. Anna Rita Cantelmo, où j’explorais initialement le rôle des récepteurs nucléaires dans la fonction des cellules endothéliales. Actuellement, je réalise ma thèse en co-tutelle avec le Pr. Dimitra Gkika (CANTHER lab, UMR9020 CNRS – UMR1277 Inserm) où je m’interesse à l’impact de la signalisation calcique, avec un focus sur le calcium mitochondrial, dans l’EndMT (endothelial-to-mesenchymal transition) et les maladies associées, tels que la fibrose pulmonaire.
Publication récente
“Integrated single-cell RNA-seq analysis reveals mitochondrial calcium signaling as a modulator of endothelial-to-mesenchymal transition”, Lebas M. et al., Science Advances, 2024.
La transition endothéliale-mésenchymateuse (EndMT), essentielle pour le développement embryonnaire et liée aux maladies cardiovasculaires, reste complexe à moduler. En utilisant le séquençage de l'ARNm de cellules uniques, nous avons identifié une signature de gènes conservées lors de la EndMT et découvert que la capture du calcium par la mitochondrie est un acteur clé de cette transition. Ainsi, l’inhibition de la protéine MCU (Mitochondrial calcium uniporter) empêche la EndMT in vitro, et que la délétion génique de MCU bloque l’activation mésenchymateuse dans un modèle pathologique. Une augmentation du niveau d’expression de MCU a également été mis en évidence dans les patients atteints d’ischémies critiques des membres. Ces résultats suggèrent que la protéine MCU pourrait être une cible thérapeutique potentielle pour traiter les maladies associées à la transition endothéliales-mésenchymateuse.
Informations sur l’équipe (Octobre 2024):
Notre post-doctorant Mauro, avec d’autres personnes de l’unité, ont récemment participé à la Journée Européenne du Patrimoine 2024. Ils ont expliqué à des groupes de personnes non scientifiques le rôle des chercheurs dans un laboratoire de recherche et les sujets de recherche de l’U1011.
Louay Bettaieb, étudiant en thèse, va bientôt partir pendant 3 mois à Louvain, en Belgique. Il va rejoindre le laboratoire du Professeur Peter Carmeliet afin d’obtenir de nouvelles expertises sur le domaine vasculaire et de générer des données qui lui permettront de finaliser sa thèse.
Communiqués de presse :
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Notre équipe possède une expertise dans la biologie vasculaire, en nous intéressant particulièrement à la caractérisation de la fonction des cellules endothéliales à la fois dans des conditions physiologiques et pathologiques tels que l’athérosclérose, la fibrose et le cancer. Nous avons mis au point un protocole pour isoler des cellules endothéliales primaires à partir de cordons ombilicaux collectés sur des donneurs du CHU de Lille. Cela nous à permis de créer une culture primaire de cellules endothéliales in vitro, que nous pouvons utiliser dans différentes approches pour étudier la perméabilité, l’homéostasie calcique et les voies métaboliques, en relation avec la EndMT. Nous avons développé différentes lignées de souris transgéniques pour étudier la dynamique et la plasticité des cellules endothéliales, dans des conditions physiologiques et physiopathologiques. Pour finir, l’équipe est en train de développer une expertise dans la transcriptomique spatiale à l’aide de la technologie Visium HD de 10X Genomics.
Lebas M, Chinigò G, Courmont E, Bettaieb L, Machmouchi A, Goveia J, Beatovic A, Van Kerckhove J, Robil C, Angulo FS, Vedelago M, Errerd A, Treps L, Gao V, Delgado De la Herrán HC, Mayeuf-Louchart A, L’homme L, Chamlali M, Dejos C, Gouyer V, Garikipati VNS, Tomar D, Yin H, Fukui H, Vinckier S, Stolte A, Conradi LC, Infanti F, Lemonnier L, Zeisberg E, Luo Y, Lin L, Desseyn JL, Pickering J, Kishore R, Madesh M, Dombrowicz D, Perocchi F, Staels B, Pla AF, Gkika D, Cantelmo AR.
Integrated single-cell RNA-seq analysis reveals mitochondrial calcium signaling as a modulator of endothelial-to-mesenchymal transition
Sci Adv. 2024 Aug 9;10(32)
Chinigò G, Grolez GP, Audero M, Bokhobza A, Bernardini M, Cicero J, Toillon RA, Bailleul Q, Visentin L, Ruffinatti FA, Brysbaert G, Lensink MF, De Ruyck J, Cantelmo AR, Fiorio Pla A, Gkika D.
TRPM8-Rap1A Interaction Sites as Critical Determinants for Adhesion and Migration of Prostate and Other Epithelial
Cancer Cells. Cancers (Basel). 2022 Apr 30;14(9):2261.
Veys K, Fan Z, Ghobrial M, Bouché A, García-Caballero M, Vriens K, Conchinha NV, Seuwen A, Schlegel F, Gorski T, Crabbé M, Gilardoni P, Ardicoglu R, Schaffenrath J, Casteels C, De Smet G, Smolders I, Van Laere K, Abel ED, Fendt SM, Schroeter A, Kalucka J, Cantelmo AR, Wälchli T, Keller A, Carmeliet P, De Bock K.
Role of the GLUT1 Glucose Transporter in Postnatal CNS Angiogenesis and Blood-Brain Barrier Integrity.
Circ Res. 2020 Jul 31;127(4):466-482.
Dejos C, Gkika D, Cantelmo AR.
The Two-Way Relationship Between Calcium and Metabolism in Cancer
Cell Dev. Biol., 2020 Nov 13;8:573747.
Eelen G*, Dubois C*, Cantelmo AR, Goveia J, Brüning U, DeRan M, Jarugumilli G, van Rijssel J, Saladino G, Comitani F, Zecchin A, Rocha S, Chen R, Huang H, Vandekeere S, Kalucka J, Lange C, Morales-Rodriguez F, Cruys B, Treps L, Ramer L, Vinckier S, Brepoels K, Wyns S, Souffreau J, Schoonjans L, Lamers WH, Wu Y, Haustraete J, Hofkens J, Liekens S, Cubbon R, Ghesquière B, Dewerchin M, Gervasio FL, Li X, van Buul JD, Wu X, Carmeliet P. *equal contribution
Role of glutamine synthetase in angiogenesis beyond glutamine synthesis.
Nature. 2018 Sep;561(7721):63-69.
Conradi LC*, Brajic A*, Cantelmo AR*, Bouché A, Kalucka J, Pircher A, Brüning U, Teuwen LA, Vinckier S, Ghesquière B, Dewerchin M, Carmeliet P. *equal contribution
Tumor vessel disintegration by maximum tolerable PFKFB3 blockade.
Angiogenesis. 2017 Nov;20(4):599-613.
Cantelmo AR*, Conradi LC*, Brajic A*, Goveia J*, Kalucka J, Pircher A, Chaturvedi P, Hol J, Thienpont B, Teuwen LA, Schoors S, Boeckx B, Vriens J, Kuchnio A, Veys K, Cruys B, Finotto L, Treps L, Stav-Noraas TE, Bifari F, Stapor P, Decimo I, Kampen Kim, De Bock K, Haraldsen G, Schoonjans L, Rabelink T, Eelen G, Ghesquière, B, Rehman J, Lambrechts D, Malik AB, Dewerchin M, & Carmeliet P. *equal contribution
Inhibition of the glycolytic activator PFKFB3 in endothelial cells induces tumor vessel normalization, impairs metastasis and improves chemotherapy
Cancer Cell. 2016 Dec 12;30(6):968-985.
Anna Rita CANTELMO
Institut Pasteur de Lille, U1011-EGID
1 rue du Professeur Calmette
59000 LILLE - France
e-mail: anna-rita.cantelmo[@]univ-lille.fr
office: +33 320 87 71 48