Thème 5: Récepteurs nucléaires et rythmes circadiens en physio-pathologie
PRESENTATION
L'horloge biologique joue un rôle physiologique important. Par exemple, elle génère des rythmes circadiens dans le sommeil, la pression sanguine, la réponse immunitaire et le métabolisme. Une perturbation de l'horloge, par le travail posté, les décalages horaires fréquents ou l'exposition à la lumière la nuit, augmente le risque de développer des maladies métaboliques (obésité, diabète de type 2, NAFLD), inflammatoires et cardio-vasculaires (athérosclérose, infarctus du myocarde). En travaillant sur les composants de l'horloge et récepteurs nucléaires Rev-erbs et ROR, nous visons à comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels l'horloge contrôle le métabolisme et l'inflammation dans plusieurs contextes physiopathologiques tels que le diabète, la NAFLD, l’athérosclérose et la régénération musculaire. Nous cherchons à déterminer si/comment la modulation pharmacologique de ces récepteurs nucléaires restaure la rythmicité circadienne et améliore ces conditions pathologiques. Notre équipe est engagée dans des collaborations avec les autres équipes de l'UMR1011, avec des équipes régionales, nationales et internationales pour compléter notre expertise et aller vers des études translationnelles.
MOTS CLES
Rythmes circadiens ; métabolisme ; inflammation ; récepteurs nucléaires ; maladies métaboliques et cardiovasculaires
EQUIPE
Hélène DUEZ, PhD, HDR
DR2 Inserm, responsable d’équipe
J'ai consacré ma thèse de doctorat, sous la direction du Dr. C. Fiévet, à l'étude des mécanismes par lesquels les récepteurs nucléaires PPAR et Rev-erb régulent des réseaux de gènes pour maintenir la balance énergétique et leur dérégulation au cours de l’athérosclérose. Au cours de mon post-doctorat à l'Université de Toronto, j'ai étendu mon expertise à la mise en place d'études cliniques et au développement de nouveaux outils pour étudier les flux métaboliques chez l'homme. En 2008, j'ai établi mon équipe au sein de l’unité "Récepteurs nucléaires, maladies métaboliques et cardiovasculaires". En me concentrant sur les composants de l'horloge et les récepteurs nucléaires Rev-erbs et RORs, mes recherches visent à mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels l'horloge a un impact sur le métabolisme et l'inflammation dans plusieurs contextes physiopathologiques, en particulier les maladies métaboliques, cardio-vasculaires et musculaires.
ORCID : 0000-0002-4130-7987
Benoit POURCET, PhD, HDR
Benoit Pourcet, biochimiste de formation, est maitre de conférence des universités depuis 2016 à la faculté de pharmacie de l’université de Lille. Ses recherches portent principalement sur le rôle et la régulation des récepteurs nucléaires dans le contexte des maladies cardiométaboliques. Depuis 2004, au cours de son doctorat à l’Institut Pasteur de Lille et son post-doctorat à University College of London (Royaume-Uni), il a acquis de solides connaissances portant sur les mécanismes moléculaires impliqués dans le contrôle de l’activité transcriptionnelle des récepteurs nucléaires dans le contexte physiopathologique des maladies inflammatoires, métaboliques et cardiovasculaires. Il dirige maintenant un groupe de recherche s’intéressant à l’impact du récepteur nucléaire Rev-erb-α sur le développement de pathologies induite par des altérations de l’horloge circadienne comme l’athérosclérose, un domaine de recherche innovant complémentaire des projets développés dans l’équipe 5 et l’unité 1011.
Numéro ORCID : 0000-0002-6758-5467
Yasmine SEBTI, PhD, HDR
Maître de Conférence des Universités
Numéro ORCID : 0000-0002-1813-810X
Stéphane DELHAYE
Assistant ingénieur
Numéro ORCID : 0000-0001-9438-6730
Stéphane Delhaye, 42 ans, il a obtenu un diplôme de Master professionnel en 2005. A la fin de ses études il a d’abord intégré un laboratoire du Centre d’Infection et d’Immunologie de Lille avant d’arriver au sein de l’Unité INSERM UMR1011 en 2012 dans l’équipe du Dr. Hélène Duez. En 2017 il obtient un poste d’assistant ingénieur dans l’équipe. Il travaille en particulier sur les modèles expérimentaux des différents membres de l’équipe.
Christian DUHEM
Ingénieur d’étude
Numéro ORCID : 0000-0003-0931-3815
Marie BICHAREL LECONTE
Ingénieure d’étude
Numéro ORCID : 0000-0002-7660-0913
Marie BICHAREL LECONTE, 24 ans, est ingénieur d'études à l'Institut Pasteur de Lille. En juin 2021, elle a obtenu son master en Biologie Santé à l'Université de Lille (France). Elle a d'abord travaillé avec le Dr Nathalie HENNUYER (équipe 1) sur la modulation de l’enzyme IDE au sein de la voie UPR et du métabolisme des lipides dans le foie. En 2022, elle a rejoint l’équipe 5 dirigée par le Dr Hélène DUEZ afin de travailler sur des projets de dérégulation du rythme circadien dans les perturbations des défenses immunitaires pulmonaires (en collaboration avec le Dr François TROTTEIN). Elle travaille également sur un projet soutenu par la FRM sur le rôle de l'horloge dans la paroi vasculaire
Cécilia BELLENGIER
Doctorante
Numéro ORCID : 0000-0002-3705-9765
Aurore HEBRAS
Doctorante
Numéro ORCID : 0000-0002-4373-5213
Margaux LEDUC
Doctorante
Actus
- Nous avons montré que Rev-erbα est un acteur important de la masse et de la fonction musculaire en contrôlant les flux calciques (Boulinguiez, Duhem et al., JCI Insight 2022), la sarcopénie induite par les glucocorticoïdes (Mayeuf-Louchart, Thorel, et al., Sci Rep 2017), et la biogenèse et la fonction mitochondriales (Woldt*, Sebti* et al. Nature Medicine, 2013). Ces découvertes pourraient avoir des répercussions importantes, en particulier dans le cas de myopathies
- Nous avons découvert le rôle essentiel du glycogène et de sa dégradation par la glycophagie pour la biogenèse des gouttelettes lipidiques au cours de la différenciation des adipocytes bruns in vivo (Mayeuf-Louchart et al., Cell Reports 2019)
- Nous avons découvert que la susceptibilité au développement de pathologies inflammatoires aigües varie au cours de la journée et que Rev-erb-α est un acteur majeur de l’immunité circadienne en contrôlant l'inflammasome NLRP3 (Pourcet et al., Gastroenterology, 2018)
- Dans un travail collaboratif, nous avons montré l’impact de la chronobiologie sur l’incidence des pathologies cardiaques post-opératoires (Montaigne et al. The LANCET, 2018)
- Nous avons établi un modèle mathématique de perturbation de l'horloge associée aux maladies métaboliques (Woller et al. Cell Reports, 2016; Furlan et al., PNAS, 2019)
RESSOURCES ET EXPERTISE
- Nous avons développé une macro Fiji appelée MUSCLE J qui nous permet de quantifier la surface des fibres musculaires, le nombre et la localisation des noyaux, cellules souches musculaires et cellules endothéliales entre autres (Mayeuf-Louchart et al. Skeletal Muscle, 2018)
- Nous avons développé des modèles d'altération génétique ou environnementale de l'horloge.
- Nous utilisons la transparisation, la microscopie à feuille de lumière et la reconstruction 3D pour imager les tissus
- Notre expertise : chronobiologie/chronopharmacologie, phénotypage métabolique, étude de la respiration mitochondriale par oxygraphie (Oroboros, Seahorse) et du flux calcique, immunophénotypage (FACS/immunohistochimie), imagerie (microscopie confocale, à feuille de lumière, imagerie d'organes entiers), RNAscope, culture cellulaire (lignées, cellules primaires)
FINANCEMENTS
Fondation pour la Recherche Médicale (FRM), Agence Nationale pour la Recherche (ANR), ANR-Labex-EGID, AFM-téléthon, Fondation de France, Société Française du Diabète, Fédération Française de Cardiologie, Institut Pasteur de Lille ; Université de Lille ; Inserm
PUBLICATIONS MAJEURES
Woldt E. *, Sebti Y. *, Solt L.A., Duhem C., Lancel S., Eeckhoute J., Hesselink M.K.C., Paquet C., Delhaye S., Shin Y., Kamenecka T.M., Schaart G., Lefebvre P., Nevière R., Burris T.P., Schrauwen P., Staels B., Duez H. Rev-erb-α modulates skeletal muscle oxidative capacity by regulating mitochondrial biogenesis and autophagy.
Nature Medicine, 2013, 19(8) : 1039-1046.
Montaigne David, Maréchal Xavier, Modine Thomas, Coisne Augustin, Mouton Stéphanie, Fayad Georges, Ninni Sandro, Klein Cédric, Ortmans Staniel, Seunes Claire, Potelle Charlotte, Berthier Alexandre, Gheeraert Celine, Piveteau Catherine, Deprez Rebecca, Eeckhoute Jérome, Duez Hélène, Lacroix Dominique, Deprez Benoit, Jegou Bruno, Koussa Mohamed, Edme Jean-Louis, Lefebvre Philippe, Staels Bart. ‘Day-time variation of peri-operative myocardial injury in cardiac surgery and its prevention by Rev-erbɑ antagonism: a single-centre propensity-matched cohort study and a randomised study’. The LANCET, 2018, 391:59-62
Lancel S, Hesselink MK, Woldt E, Rouillé Y, Dorchies E, Delhaye S, Duhem C, Thorel Q, Mayeuf-Louchart A, Pourcet B, Montel V, Schaart G, Breton N, Picquet F, Briand O, Salles JP, Duez H, Schrauwen P, Bastide B, Bailleul B, Staels B, Sebti Y. 'Endospanin-2 enhances skeletal muscle energy metabolism and running endurance capacity’.
JCI Insight, 2018, 3(9). pii: 98081. doi: 10.1172/jci.insight.98081
Pourcet B*, Zecchin M*, Ferri L, Beauchamp J, Sitaula S, Billon C, Delhaye S, Vanhoutte J, Mayeuf-Louchart A, Thorel Q, Haas J, Eeckhoute J, Dombrowicz D, Duhem C, Boulinguiez A, Lancel S, Sebti Y, Burris T, Staels B and Duez H. Nuclear Receptor Subfamily 1 Group D Member 1 (Rev-erb-α) Regulates Circadian Activity Of NLRP3 Inflammasome to Reduce the Severity of Fulminant Hepatitis in Mice.‘ Gastroenterology, 2018, 154(5):1449-1464.e20
Mayeuf-Louchart A, Lancel S, Sebti Y, Pourcet B, Loyens A, Delhaye S, Duhem C, Beauchamp J, Ferri L, Thorel Q, Boulinguiez A, Zecchin M, Dubois-Chevalier J, Eeckhoute J, Vaughn LT, Roach PJ, Dani C, Pederson BA, Vincent SD, Staels B, Duez H. Glycogen Dynamics Drives Lipid Droplet Biogenesis during Brown Adipocyte Differentiation.
Cell Rep. 2019, 29(6):1410-1418.e6. doi: 10.1016/j.celrep.2019.09.073. PMID: 31693883
Boulinguiez A*, Duhem C*, Mayeuf-Louchart A, Pourcet B, Sebti Y, Kondratska K, Montel V, Delhaye S, Thorel Q, Beauchamp J, Hebras H, Gimenez M, Couvelaere M, Zecchin M, Ferri L, Prevarskaya N, Forand A, Gentil C, Ohana J, Piétri-Rouxel F, Bastide B, Staels B, Duez H*, Lancel S*. Nuclear Receptor Subfamily 1 Group D Member 1 controls skeletal muscle calcium homeostasis through myoregulin repression.
JCI Insight 2022 Sep 8;7(17):e153584. doi: 10.1172/jci.insight.153584.
Contact
Directrice de Recherche Inserm
INSERM U1011 – Institut Pasteur de Lille-Université Lille Nord de France – EGID
1 rue Calmette, BP245, 59019 Lille
Tel: +33(0)3.2087.7793
Email : helene.duezpasteur-lille.fr ; helene.duezinserm.fr