Thème 2 : Pathologies cardiaques, anomalies de flux sanguin et hémostase

Notre équipe étudie les principales voies impliquées dans le développement de la calcification des valves cardiaques et dans l'altération de la circulation sanguine et leurs conséquences sur l'hémostase et le risque de saignement ou de thrombose.

L'activité de l'équipe peut être divisée en deux grands programmes de recherche :
Étudier le potentiel de différentes voies pour ralentir la SVA et la dégénérescence bioprothétique
Étudier les conséquences sur l'hémostase des perturbations de flux dues à des anomalies structurelles cardiaques et qualifier le facteur de von Willebrand (VWF) comme marqueur biologique du flux sanguin.

Projet de recherche 1 :

La sténose fibrocalcique de la valve aortique tricuspide (SVA), c'est-à-dire le rétrécissement de l'ouverture de la valve aortique (VA), touche la population âgée et sa prévalence devrait doubler dans les 50 prochaines années. Cet enjeu majeur de santé publique est associé à une forte morbi-mortalité. Sans traitement, la survie du patient est limitée (2-3 ans) après l'apparition des symptômes. Aujourd'hui, sa pathogenèse reste mal comprise, ce qui conduit à l'absence de stratégies d'intervention pharmacologique efficaces. Les seuls traitements sont le remplacement valvulaire, soit par l'implantation de la valve aortique par voie transcathéter (TAVI) ou par son remplacement chirurgical (AVR). Récemment, l'utilisation de bioprothèse (BPV) (versus valves mécaniques) pour le traitement des AVS avec TAVI a considérablement augmenté. Des études récentes ont fait état de similarités entre les résultats histologiques de l'AV sténosée et ceux du BPV dégénéré, comme la présence de lipides, d'inflammation et de calcifications. Jusqu'à présent, aucun traitement médical ciblé n'a prouvé qu'il pouvait prévenir, ralentir ou traiter la SVA fibrocalcifique ou prévenir la dégénérescence de la BPV.
La valve aortique présente une structure en feuillet constituée de cellules endothéliales valvulaires (CVE), à la surface en contact avec le sang, ainsi que des cellules interstitielles (VIC) et une matrice extracellulaire (MEC). Les VIC sont une composante majeure de l'AV et des effecteurs de la fibrocalcification valvulaire par l'interaction VIC/VEC. Une meilleure compréhension de la biologie de la VIC peut fournir des cibles thérapeutiques en ciblant le ralentissement ou l'arrêt de la progression de la fibrocalcification. Nous nous concentrons sur le processus de calcification, pour mettre en évidence de nouveaux facteurs modulant ces processus et pour identifier, dans différentes voies, des cibles pharmacologiques innovantes qui seront validées par la combinaison d'études sur des échantillons humains in vitro et in vivo d'approches précliniques (modèles animaux de calcification AV et dégénérescence bioprosthétique).
De plus, nous avons mis en place une biobanque de tissus et de cellules humains. Nos résultats ont un potentiel novateur pour réduire la calcification des valves natives ou de la bioprothèse. Un brevet est en cours (Inserm Transfert).

Financement :

Le projet a été soutenu par une subvention de la Fondation de France en 2015 et de la Fédération Française de Cardiologie en 2017. En 2018, nous avons obtenu un financement de 430k€ de l'Agence Nationale de la Recherche (ANR) pour le projet RETINAVs.

 

Projet de recherche 2 :

Des changements soudains de flux sanguin influencent probablement la biologie des cellules sanguines, leur activation et leur interaction avec les protéines impliquées dans l'hémostase, comme le facteur von Willebrand (VWF). Cependant, les conséquences des modifications de flux associées à la perte de la pulsatilité sont mal décrites. L'interaction des plaquettes avec les leucocytes circulants, en particulier les neutrophiles et les monocytes, dans la défense innée contre les pathogènes et, réciproquement, le rôle pléiotropique des leucocytes dans l'hémostase, collectivement appelé "immunothrombose", ont été décrits récemment. Un lien direct avec le système de coagulation est illustré par l'induction d'un phénotype pro-coagulant, à la fois dans les monocytes, par l'expression membranaire du facteur tissulaire, qui déclenche la voie de coagulation dépendant du facteur VII, et dans les neutrophiles, par la libération de pièges extracellulaires de neutrophiles (NETs), qui déclenchent la voie dépendant du facteur XII. Nous déterminerons si les changements de flux modulent la fonction des cellules sanguines impliquées dans l'hémostase. Nous utiliserons des modèles in vitro développés dans notre laboratoire et en collaboration et étudierons les conséquences des altérations du flux sanguin chez les patients. Les changements du flux pulsatile en flux continu seront étudiés chez les patients recevant une assistance circulatoire mécanique, soit l'oxygénation extracorporelle par membrane circulatoire (ECMO) (étude WiTECMO-H faisant partie du projet WillAssistHeart) ou le DAVG (dans le cadre de l'essai PHAM) et les changements du flux continu au pulsatile chez les patients TAVI (Methystroke study). Nous avons développé des collections biologiques. Nous avons également constitué une collection de caillots provenant de différentes sources : AVC, infarctus du myocarde et circuits ECMO.
Dans les affections cardiaques à fort cisaillement, les saignements constituent un problème clinique majeur qui a des répercussions sur la prise en charge des patients, la qualité de vie, les coûts et la survie. Outre le traitement antithrombotique, on connaît mal les facteurs de risque de saignements dus à un fort cisaillement, à l'exception du VWF, qui se dégrade lorsqu'il est exposé à un fort cisaillement et à un flux perturbé généré par la cardiopathie ou l'assistance cardiaque. Une quantification en temps réel du clivage du VWF serait un outil puissant pour surveiller l'ampleur de la perturbation du flux sanguin dans des conditions de cisaillement élevé et pour prédire la vulnérabilité aux saignements. Malheureusement, à l'heure actuelle, il n'existe aucun outil de diagnostic précis pour surveiller ces altérations et le diagnostic quantitatif précoce demeure difficile. De plus, les concentrés contenant du VWF ont une efficacité limitée en raison de la courte demi-vie du VWF. Enfin, il n'existe actuellement aucun traitement spécifique pour le clivage du VWF.

Financement :

En 2014, nous avons obtenu une subvention PHRC-N pour l'essai PHAM (Prevention of Heamorrhage After Implantation of Mechanical Circulatory Support) (500k€).
Classé n°1 (sur 52 projets) pour l'application nationale "Recherche Hospitalo-Universitaire en sante" (RHU) et financé 5,6 millions d'euros en 2017 (projet WillAssistHeart ; 17-RHUS-0011) pour développer des outils de diagnostic et de nouveaux traitements contre la dégradation du VWF.
Subvention PHRC-N 2017 (900k€) pour l'étude WITAVI-Real, un essai national multicentrique visant à évaluer l'impact de la mesure du VWF par PFA pendant le TAVI.
En 2018, en association avec le Cpartenaire industriel orwave, nous avons obtenu un PSPC ("programme de soutien aux pôles de compétitivité") de 14 M€ au total du BPI France pour le projet Calypso (Connected Cardiac Assist LVAD therapy respecting Patient physiology for an optimized care).
 

Nos compétences :

• Biologie cellulaire : cellules humaines, y compris valvular interstitial cells (VIC), leucocytes, monocytes/macrophages, plaquettes.
• Histologie : Immunohistochimie, Microscopie
• Immunophénotypage (cytométrie en flux)
• Biologie moléculaire : PCR en temps réel
• Modèles précliniques : chirurgie et imagerie des grands mammifères (IRM, échocardiographie)
• Études cliniques

Mots clés :

Facteur de von Willebrand (VWF) ; maladie Willebrand ; hémostase ; hémorragie ; maladies cardiovasculaires ; LVAD ; sténose valvulaire aortique; hémodynamique ; cardio valvulopathie, débit sanguin.

Sélection de publications:

1. Vincent F, Rauch A, Loobuyck V, Robin E, Nix C, Vincentelli A, Smadja D, Leprince P, Amour J, Lemesle G, Spillemaeker H, Debry N, Latremouille C, Jansen P, Capel A, Moussa M, Rousse N, Schurtz G, Delhaye C, Paris C, Jeanpierre E, Dupont A, Corseaux D, Rosa M, Sottejeau Y, Gomane V,  Coisne A, Richardson M, Caron C, Ung A, Carpentier A, Staels B, Lenting P, Van Belle E, Susen S. Arterial pulsatility as a modulator of acquired Von Willebrand Factor defect associated  with mechanical circulatory support devices. J Am Coll Cardiol 2018 71(19):2106-2118.

2. Smadja DM, Susen S, Rauch A, Cholley B, Latrémouille C, Duveau D, Zilberstein L, Méléard D, Boughenou MF, Van Belle E, Gaussem P, Capel A, Jansen P, Carpentier A. The Carmat Bioprosthetic Total Artificial Heart Is Associated With Early Hemostatic Recovery and no Acquired von Willebrand Syndrome in Calves. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2017 31(5):1595-1602. doi: 10.1053/j.jvca.2017.02.184.

3. Chinetti-Gbaguidi G, Daoudi M, Rosa M, Vinod M, Louvet L, Copin C, Fanchon M, Vanhoutte J, Derudas B, Belloy L, Haulon S, Zawadzki C, Susen S, Massy ZA, Eeckhoute J, Staels B. Human Alternative Macrophages Populate Calcified Areas of Atherosclerotic Lesions and Display Impaired RANKL-Induced Osteoclastic Bone Resorption Activity. Circ Res. 2017 121(1):19-30. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.310262.

4. Rosa M, Paris C, Sottejeau Y, Corseaux D, Robin E, Tagzirt M, Juthier F, Jashari R, Rauch A, Vincentelli A, Staels B, Van Belle E, Susen S, Dupont A. Leptin induces osteoblast differentiation of human valvular interstitial cells via the Akt and ERK pathways. Acta Diabetol. 2017 54(6):551-560. doi: 10.1007/s00592-017-0980-3.

5. Van Belle E, Rauch A, Vincent F, Robin E, Kibler M, Labreuche J, Jeanpierre E, Levade M, Hurt C, Rousse N, Dally JB, Debry N, Dallongeville J, Vincentelli A, Delhaye C, Auffray JL, Juthier F, Schurtz G, Lemesle G, Caspar T, Morel O, Dumonteil N, Duhamel A, Paris C, Dupont-Prado A, Legendre P, Mouquet F, Marchant B, Hermoire S, Corseaux D, Moussa K, Manchuelle A, Bauchart JJ, Loobuyck V, Caron C, Zawadzki C, Leroy F, Bodart JC, Staels B, Goudemand J, Lenting PJ, Susen S. Von Willebrand Factor Multimers during Transcatheter Aortic-Valve Replacement. N Engl J Med. 2016 375(4):335-44. doi: 10.1056/NEJMoa1505643.

6. Lenting PJ, Denis CV, Susen S, van Belle E. Antibody-Based Protection of von Willebrand Factor Degradation. JACC Heart Fail. 2016 4(6):518. doi: 10.1016/j.jchf.2015.12.018.

7. Rauch A, Caron C, Vincent F, Jeanpierre E, Ternisien C, Boisseau P, Zawadzki C, Fressinaud E, Borel-Derlon A, Hermoire S, Paris C, Lavenu-Bombled C, Veyradier A, Ung A, Vincentelli A, van Belle E, Lenting PJ, Goudemand J, Susen S. A novel ELISA-based diagnosis of acquired von Willebrand disease with increased VWF proteolysis. Thromb Haemost. 2016 115(5):950-9. doi: 10.1160/TH15-08-0638.

8. Susen S, Rauch A, Van Belle E, Vincentelli A, Lenting PJ. Circulatory support devices: fundamental aspects and clinical management of bleeding and thrombosis. J Thromb Haemost. 2015 13(10):1757-67.

9. Roma-Lavisse C, Tagzirt M, Zawadzki C, Lorenzi R, Vincentelli A, Haulon S, Juthier F, Rauch A, Corseaux D, Staels B, Jude B, Van Belle E, Susen S, Chinetti-Gbaguidi G, Dupont A. M1 and M2 macrophage proteolytic and angiogenic profile analysis in atherosclerotic patients reveals a distinctive profile in type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2015 12(4):279-89. doi: 10.1177/1479164115582351.

10. Vincentelli A, Susen S, Le Tourneau T, Six I, Fabre O, Juthier F, Bauters A, Decoene C, Goudemand J, Prat A, Jude B. Acquired von Willebrand syndrome in aortic stenosis. N Engl J Med. 2003 Jul 24;349(4):343-9.

Principales collaborations :

• Inserm UMR 1176 (Peter Lenting)
• Inserm UMR_S 1140 (David Smadja)
• Le Centre national de référence pour la maladie de Willebrand
• KU Leuven (Simon de Meyer)
• European Homograft Bank (EHB) à Bruxelles (Ramadan Jashari)

Nouvelles :

Essai clinique "WITAVI-REAL«  : “Une procédure simplifiée pour améliorer la prise en charge et le bénéfice patient au long terme”, Contact Edition numéro 124

RHU WillAssistHeart : “10 nouveaux lauréats et 74,5 M€ pour le troisième appel à projets
Recherche Hospitalo‐Universitaire en santé”,

PSPC “CALYPSO”: Le programme de Recherche et Développement (R&D) CALYPSO, dont le budget total s’élève à 25 millions d’euros sur 4 ans, est financé à hauteur de 14 millions d’euros par le Programme d’Investissements d’avenir,