Objectif:


 Le rôle de l'inflammation chronique dans l'obésité, les maladies métaboliques et cardiovasculaires est de plus en plus reconnu. Les acides biliaires (BA), synthétisés dans le foie et modifiés par la flore intestinale, facilitent l'absorption des lipides dans l'intestin. Les BA modulent l'homéostasie des lipides et du glucose en activant le récepteur nucléaire FXR et le GPCR TGR5. Il est intéressant de noter que les concentrations périphériques de BA sont élevées dans le diabète de type 2 (T2D) et que le FXR est le médiateur de la réponse métabolique bénéfique au pontage gastrique chez la souris. Le système immunitaire joue un rôle important dans le dialogue avec les tissus métaboliques, tels que le foie, l'intestin et les tissus adipeux. Cependant, on ignore si la BA module la fonction des cellules immunitaires. Nos résultats non publiés identifiant l'expression du FXR et du TGR5 dans les cellules lymphoïdes, nous incitent à étudier leur rôle dans la régulation du métabolisme du glucose et des lipides par la modulation des cellules immunitaires. À l'aide de souris rapporteur et de ligands spécifiques, nous caractériserons les cellules immunitaires exprimant le FXR et le TGR5 actifs. Nous déterminerons leur rôle dans le métabolisme et l'inflammation par inactivation de gènes spécifiques aux cellules immunitaires dans des modèles d'obésité, de T2D et de concentrations élevées de BA dans le sang périphérique. La cytométrie de masse, le tri cellulaire et l'analyse transcriptomique d'une seule cellule permettront d'identifier les réseaux de gènes régulés par la BA et leurs récepteurs. Comme les microbiotes génèrent de la BA secondaire biologiquement active, nous évaluerons l'impact de l'épuisement des microbiotes et des modifications ultérieures du pool d'acides de la BA sur les populations de cellules immunitaires. Des études translationnelles chez l'homme avec un métabolisme de la BA altéré et un traitement pharmacologique avec des séquestrants antidiabétiques de la BA permettront d'évaluer les altérations des fonctions immunitaires. Ce projet vise à identifier un rôle jusqu'ici inexploré de la BA par la modulation du système immunitaire sur le T2D, le NAFLD et la dyslipidémie. Le succès du projet dépend essentiellement d'une approche intégrative entreprise uniquement dans mon laboratoire grâce à son expertise multidisciplinaire unique en biologie fondamentale et translationnelle.