Thème 4: Analyse transcriptionnelle intégrée des maladies hépatiques

Les maladies du foie constituent un fardeau majeur pour la santé humaine. En particulier, les modes de vie modernes incluant notamment une alimentation et consommation d'alcool excessives sont à l’origine d’un nombre toujours grandissant d'insuffisances hépatiques et de cancers.

Les pathologies du foie découlent d'altérations dans les activités des hépatocytes, le principal type de cellule qui compose cet organe. En effet, un foie dysfonctionnel est caractérisé par des hépatocytes en mauvaise santé, incapables de maintenir des fonctions homéostatiques normales. L'altération des fonctions hépatocytaires s'accompagne de modifications des activités d'autres types de cellules du foie dont les cellules hépatiques stellaires (HSC). En effet, les HSC sont capables d’adopter un phénotype myofibroblastique qui est responsables du développement de la fibrose, un stade avancé des maladies chroniques du foie caractérisé par une altération de la matrice dans laquelle se trouvent les hépatocytes au sein de cet organe.

Notre équipe étudie les mécanismes moléculaires mis en jeu dans les foies malades et qui sous-tendent les altérations des activités des hépatocytes et des HSC. Plus précisément, nous étudions comment les altérations de l'expression des gènes se produisent dans ces cellules et si celles-ci peuvent être corrigées pour rétablir des fonctions cellulaires normales. Enfin, compte tenu du fait que les cellules hépatiques communiquent directement entre elles en échangeant des messages, nous étudions également comment les modifications de l'expression des gènes se traduisent par une modification du dialogue intercellulaire dans les foies malades.

Grâce à nos travaux, nous espérons contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires qui déclenchent l'altération des fonctions hépatiques dans l'espoir d'identifier de potentielles nouvelles stratégies pour traiter les maladies du foie.

Philippe LEFEBVRE
DR1 Inserm, responsable d’équipe
Numéro ORCID : 0000-0002-9366-5129

Philippe Lefebvre a obtenu son doctorat en biochimie à l'ULille1 en 1988, au cours duquel il a étudié le mécanisme d'action des anti-glucocorticoïdes sous la supervision du Pr P. Formstecher. Il a ensuite effectué son stage postdoctoral dans le laboratoire du Dr G.L. Hager au N.I.H., N.C.I., Bethesda pour étudier les mécanismes transcriptionnels régissant l'expression spécifique du type cellulaire du virus de la tumeur mammaire de la souris (MMTV) induite par les glucocorticoïdes et les processus régulés par la chromatine. Depuis 1992, il est à l'INSERM à Lille où il est actuellement directeur de recherche. Il a d'abord créé un groupe de recherche travaillant principalement sur les récepteurs nucléaires de l'acide rétinoïque (RARs, RXRs) et la structure et la régulation des récepteurs orphelins (Nurr1, Nur77) dans la différenciation cellulaire et le cancer. Ses intérêts scientifiques se sont ensuite orientés vers l'étude du rôle des récepteurs nucléaires dans les maladies cardiométaboliques, en se concentrant principalement sur PPARα et FXR.  Il dirige maintenant un groupe de recherche dans le laboratoire du Pr Bart Staels et, avec le Dr Jérôme Eeckhoute, se concentre principalement sur les mécanismes moléculaires régulés par les récepteurs nucléaires régissant la physiopathologie du foie, avec un accent particulier sur la NASH et la fibrose.

Jérôme EECKHOUTE
DR2 CNRS
Numéro ORCID : 0000-0002-7222-9264

Jérôme Eeckhoute a obtenu son doctorat en biologie moléculaire à l'Université de Lille en 2003 grâce à des études définissant les conséquences fonctionnelles des mutations du récepteur nucléaire HNF4A associées au diabète (laboratoire de B. Laine). Il a ensuite rejoint le Dana-Farber cancer institute (Harvard Medical School, Boston, USA) où il a participé à la définition de la hiérarchie des facteurs de transcription et de leur interaction avec la chromatine impliqués dans les activités de régulation du récepteur des œstrogènes (laboratoire de Myles Brown). Depuis son recrutement par le CNRS en 2008, il se concentre sur l'application de la génomique fonctionnelle pour déchiffrer les mécanismes moléculaires impliqués dans la (dys)régulation des programmes de régulation transcriptionnelle spécifiques aux cellules/tissus, avec un accent particulier sur les récepteurs nucléaires et la chromatine/épigénomique. Ses intérêts récents portent sur la caractérisation des entités et mécanismes moléculaires responsables de l'établissement et du maintien/de la perte de l'identité cellulaire dans la physiopathologie du foie.

Viktorija AVILKINA

Post-doc

Alexandre BERTHIER
Post-doc

Numéro ORCID : 0000-0003-4153-4810

Alexandre Berthier a obtenu son doctorat en science de la vie (aspects moléculaires) à l’Université de Besançon en 2008 suite au développement d'outils "biocapteurs/modèle cellulaire" pour l'identification de ligands du récepteur nucléaire aux œstrogènes (ERα) et l'étude des interactions ADN/ protéine et protéines/protéines. Il a ensuite rejoint le groupe de le Pr. Uwe Schlattner (Université de Grenoble) pour s’intéresser à la kinase régulée par l’AMP (AMPK). En novembre 2010 il intègre l’équipe dirigée par le Dr. Philippe Lefebvre afin de conduire des recherches s’intéressant aux variations circadiennes du fonctionnement hépatique des récepteurs nucléaires FXR, PPARα et REV-ERBα.

Clémence BOULET
IE

Numéro ORCID : 0000-0002-2866-0372

Clémence Boulet a obtenu son Master Biologie Santé à l'Université de Lille en 2019, grâce à sa participation à l'étude des facteurs de transcription impliqués dans l'activation des cellules stellaires hépatiques dans la fibrose hépatique, sous la direction du Dr J. Eeckhoute. Depuis, elle travaille dans notre équipe en tant qu'ingénieure de recherche en étant impliquée dans plusieurs projets dédiés à la dissection des voies moléculaires contrôlant le phénotype des cellules stellaires et des hépatocytes dans la physiopathologie du foie. Son implication dans différents projets lui a permis de développer des compétences en biologie moléculaire, biologie cellulaire, biochimie et immunohistologie.

Julie CHEVALIER
IR Inserm
Numéro ORCID : 0000-0003-0471-752X

Hélène DEHONDT
IE Univ Lille
Numéro ORCID : 0000-0003-2900-4673

Céline GHEERAERT
IE Univ Lille
Numéro ORCID : 0000-0003-b-6363

Loïc GUILLE

IE

Numéro ORCID : 0000-0002-8387-1092

Florian Huglo

Master 2

Georgiana TOMA

Post-doc

Ludivine VASSEUR

Doctorante

Numéro ORCID : 0000-0001-5122-1717

Ninon VERY
Post-doc

Manjula VINOD
Post-doc

Rebecca YOUSSEF

Doctorante

Numéro ORCID : 0009-0002-8442-4224

Rebecca Youssef est doctorante en biologie à l'Université de Lille. Elle mène actuellement des recherches sur la régulation transcriptionnelle hépatique dépendante du sexe.

Les travaux récents de notre équipe ont permis de :

- caractériser une signature transcriptionnelle, dépendant du sexe, qui reflète les stades évolutifs de la stéatose hépatique non alcoolique  (Vandel et al. Hepatology. 2020).

- définir comment le programme transcriptionnel contrôlant l'identité hépatocytaire est perturbé par le stress du réticulum endoplasmique lors de lésions du foie (Dubois V et al. Mol Syst Biol 2020).

- Identifier le facteur de transcription BNC2 comme un acteur clé dans l'établissement du programme transcriptionnel myofibroblastique impliqué dans le développement de la fibrose hépatique (Bobowski-Gerard M et al. Nat Commun, 2022).

Institut Pasteur de Lille ; Univ Lille ; Inserm ; Fondation recherche médicale ; Agence Nationale de la Recherche (ANR) ; MEL; European Genomics Institute for Diabetes (E.G.I.D); European Commission ; Région Hauts-de-France

Bobowski-Gerard M, Boulet C, Zummo PF, Dubois-Chevalier J, Gheeraert C, Bou Saleh M, Strub J-M, Farce A, Ploton M, Guille L, Vandel J, Bongiovanni A, Very N, Woitrain E, Deprince A, Lalloyer F, Bauge E, Ferri L, Ntandja-Wandji L-C, Cotte KA, Grangette C, Vallez E, Cianférani S, Raverdy V, Caiazzo R, Gnemmi V, Leteurtre E, Pourcet B, Paumelle R, Ravnskjaer K, Lassailly G, Haas TJ, Mathurin P, Pattou F, Dubuquoy L, Staels B, Lefebvre P, Eeckhoute J

Functional genomics uncovers the transcription factor BNC2 as required for myofibroblastic activation in fibrosis.

Nat Commun, 2022 Sep 10;13(1):5324.

Vinod M, Berthier A, Maréchal X, Gheeraert C, Boutry R, Delhaye S, Annicotte J-S, Duez H, Hovasse A, Cianférani S, Montaigne D, Eeckhoute J, Staels B, Lefebvre P

Timed use of digoxin prevents heart ischemia–reperfusion injury through a REV-ERBα–UPS signaling pathway

Nature Cardiovascular Research, 2022

Vandel J, Dubois-Chevalier J, Gheeraert C, Derudas B, Raverdy V, Thuillier D, Van Gaal L, Francque S, Pattou F, Staels B, Eeckhoute J, Lefebvre P.

Hepatic molecular signatures highlight the Non-Alcoholic SteatoHepatitis (NASH) sexual dimorphism.

Hepatology. 2020 Mar;73(3):920-936. doi: 10.1002/hep.31312

Ploton M, Mazuy C, Gheeraert C, Dubois V, Berthier A, Dubois-Chevalier J, Maréchal X, Bantubungi-Blum K, Diemer H, Cianférani S, Strub JM, Helleboid-Chapman A, Eeckhoute J, Staels B, Lefebvre P.

The Nuclear Bile Acid Receptor FXR is a PKA- and FOXA2-Sensitive Activator of Fasting Hepatic Gluconeogenesis.

J Hepatol. 2018 Jul 4. pii: S0168-8278(18)32175-5.

Berthier A, Vinod M, Porez G, Steenackers A, Alexandre J, Yamakawa N, Gheeraert C, Ploton M, Maréchal X, Dubois-Chevalier J, Hovasse A, Schaffer-Reiss C, Cianférani S, Rolando C, Bray F, Duez H, Eeckhoute J, Lefebvre T, Staels B, Lefebvre P.

Combinatorial regulation of hepatic cytoplasmic signaling and nuclear transcriptional events by the OGT/REV-ERBα complex.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Nov 5. pii: 201805397.

Lefebvre P, Lalloyer F, Baugé E, Pawlak M, Gheeraert C, Dehondt H, Vanhoutte J, Woitrain E, Hennuyer N, Mazuy C, Bobowski-Gérard M, Zummo FP, Derudas B, Driessen A, Hubens G, Vonghia L, Kwanten WJ, Michielsen P, Vanwolleghem T, Eeckhoute J, Verrijken A, Van Gaal L, Francque S, Staels B.

Interspecies NASH disease activity whole-genome profiling identifies a fibrogenic role of PPARα-regulated dermatopontin.

JCI Insight. 2017 Jul 6;2(13).

Dubois-Chevalier J, Dubois V, Dehondt H, Mazrooei P, Mazuy C, Sérandour AA, Gheeraert C, Guillaume P, Baugé E, Derudas B, Hennuyer N, Paumelle R, Marot G, Carroll JS, Lupien M, Staels B, Lefebvre P, Eeckhoute J.

The logic of transcriptional regulator recruitment architecture at cis-regulatory modules controlling liver functions.

Genome Res. 2017 Jun;27(6):985-996.

Dubois V, Eeckhoute J, Lefebvre P, Staels B.

Distinct but complementary contribution of PPAR isotypes to energy homeostasis

J Clin Invest. 2017 Apr 3;127(4):1202-1214.

D. Montaigne, X. Maréchal, T. Modine, A. Coisne, S. Mouton, G. Fayad, S. Ninni, C. Klein, S. Ortmans, C. Seunes, C. Potelle, A. Berthier, C. Gheeraert, C. Piveteau, R. Deprez, J. Eeckhoute, H. Duez, D. Lacroix, B. Deprez, B. Jegou, M. Koussa, J.L. Edmé, P. Lefebvre, B. Staels.

Day-time variation of peri-operative myocardial injury in cardiac surgery and its prevention by Rev-erbα antagonism: a single-centre propensity-matched cohort and a randomised study.

The Lancet 2017 Oct 26. pii: S0140-6736(17)32132-3.