Groupe Acides Biliaires - Dr Simon Peschard

Présentation de la recherche thématique

L’objectif de l’équipe est d’analyser le rôle physiopathologique des acides biliaires (ABs) dans les maladies cardio-métaboliques (insulino-résistance, diabète de type 2, obésité, MASLD, athérosclérose...) chez l’humain et dans les modèles pré-cliniques (murins, porcins). Pour cela, la composition qualitative et quantitative du pool des ABs est déterminée dans différentes matrices biologiques (sang systémique et portal, contenu caecal, bile, fèces, lait, ...) et analysée en lien avec les éléments du phénotype métabolique, clinique et biologique. Ainsi, ces analyses permettent d’identifier le rôle des ABs comme acteurs et/ou des biomarqueurs dans la physiopathologie des maladies cardio-métaboliques.

Que sont les acides biliaires ?

Les acides biliaires constituent une grande famille de molécules stéroïdes dérivées du cholestérol, présentes en fortes concentrations dans le cycle entéro-hépatique et dans une moindre mesure dans la circulation systémique. On retrouve environ 25 espèces majeures d’ABs chez l’humain et 35 chez la souris.

Quel est le rôle physiopathologique des acides biliaires ?

Les ABs sont connus depuis des siècles pour leur rôle de détergent dans l’absorption intestinale des molécules liposolubles (lipides, vitamines …). Cependant, depuis une 20^aine d’année, ces molécules ont suscité un regain d’intérêt quand leur rôle d’acteur dans la régulation de l’homéostasie métabolique a été identifié. En effet, les ABs sont des molécules de signalisation cellulaire régulant le métabolisme des glucides, des lipides, l’inflammation, ... en tant que ligands de récepteurs, notamment un récepteur nucléaire, FXR (Farnesoid-X-receptor) et un récepteur couplé aux protéines G, TGR5 (Takeda receptor), exprimés dans les différents tissus métaboliques (intestin, foie, tissus adipeux, cœur,...). Tous les ABs n’activent pas les 2 récepteurs avec la même puissance, ni la même affinité. Par exemple, le CDCA est un activateur puissant de FXR tandis que TGR5 est activé par le LCA. Ainsi, la composition qualitative et quantitative du pool des ABs est un élément clé dans la régulation de l’homéostasie métabolique. La modification de la composition du pool d’acides biliaires et l’altération de la signalisation médiée par leurs récepteurs sont associées au développement de la maladie cardio-métabolique (obésité, résistance à l’insuline, athérosclérose, insuffisance cardiaque, MASLD, ...). À l’inverse, la modulation pharmacologique des voies de signalisation des ABs a montré un potentiel thérapeutique. Les acides biliaires sont des acteurs de la communication inter-organes et présentent un potentiel émergent en tant que cibles thérapeutiques dans la maladie cardio-métabolique.

Comment déterminer le pool des acides biliaires ?

Les différentes espèces d’ABs, ou pool d’ABs, sont dosées par métabolomique ciblée en spectrométrie de masse couplée à la chromatographie liquide en tandem (LC-MS/MS), après extraction de la matrice. Ces analyses spécialisées sont effectuées en collaboration avec le Plateau de Spectrométrie de Masse (PSM) – GRITA (Pr. JF Goossens) du Département de Pharmacie, UFR3S. Nous dosons les acides biliaires classiques (CA, CDCA, DCA, ...) mais également des acides biliaires produits par la flore intestinale conjugués aux acides aminés (ex Phe-CA, Leu-CA et Trp-CA) ou dérivés du LCA (iso-alloLCA). Ces dosages sont complétés par le C4 (7α-hydroxy-4-cholesten-3-one), marqueur de la biosynthèse hépatique des ABs.